中性粒细胞基础生物学与自身免疫性疾病香港马


更新时间: 2019-11-16

  中性粒细胞是循环中最丰富的白细胞,是由骨髓向目标病原体发出的短暂的终末分化细胞。

  参与抗感染机制,包括吞噬作用、脱颗粒和释放抗微生物肽如中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)、髓过氧化物酶(MPO),基质金属蛋白酶(MMPs)和通过在吞噬体中合成活性氧(ROS)而导致微生物降解。

  中性粒细胞除了在天然免疫反应中起核心作用外,还调节着适应性免疫反应。在淋巴器官中,中性粒细胞与B、T细胞和抗原提呈细胞相结合。

  合成对B细胞发育必不可少的细胞因子,其中包括B细胞活化因子(BAFF)。

  和增殖诱导配体--A增殖诱导配体(APRIL)(一个与BAFF密切相关的分子)。在脾脏中,中性粒细胞可以在T细胞独立的基础上充当B细胞帮助者。

  中性粒细胞所使用的一种不同形式的防御机制,是挤压染色质网络(包含蛋白酶、组蛋白和胞浆蛋白)进入称之为中性粒细胞胞外网状陷阱(extracellular trap (NET))形成的过程中。NETs是1996年发现的一种不同于凋亡或坏死的细胞死亡形式。

  名词NETosis则解释了中性粒细胞产生和释放NET的过程。这一过程通过使中性粒细胞固定和捕获病毒、细菌或真菌,在天然免疫反应中起着重要作用。

  NET由很多很多因素诱导产生,包括:微生物体,自身抗体,细胞因子,免疫复合物,在体外可以有PMA和钙离子载体诱导。

  导致NETosis的机制还不是完全清楚,但是组蛋白瓜氨酸化和ROS产生是必需的。

  NETosis一词最初被用来表示中性粒细胞在离开网队时的死亡。然而,微生物对中性粒细胞的刺激,在某些情况下会导致一种快速而重要的NETosis,在这种情况下,中性粒细胞在产生NETs后仍能完成吞噬细胞的作用。

  NETosis的类型在很大程度上取决于刺激的类型。自杀性NETosis是由多种刺激引起的,如自身抗体或PMA,并在刺激后数小时内发生。在自杀性NETosis中,通过NADPH氧化酶的激活,产生ROS和激活蛋白-精氨酸脱亚胺酶4(PAD4),导致染色质去致密,MPO和NE进入细胞核,促进附加染色质的展开和核膜破坏。染色质释放到胞浆后,它会被胞浆和颗粒蛋白质装饰,最终导致质膜破裂,导致NET释放和中性粒细胞死亡。

  相反,金黄色葡萄球菌在几分钟内通过Toll样受体(TLR 2)配体和补体受体诱导新生NET,或由大肠杆菌通过TLR 4或TLR 4激活的血小板。PAD4的激活导致染色质去致密。与自杀性NET一样,NE被转移到细胞核中,以促进染色质的进一步展开和核膜的破坏。然而,蛋白质修饰的染色质通过小泡排出,而中性粒细胞由于吞噬等其他功能而存活。

  除了感染,NET含参与自身免疫性疾病。一些自身抗体通过NETosis促进NET释放,分子外泄(MPO和双链DNA是系统性自身免疫病的自身抗原)。NETosis和自身抗体产生是一个循环,通过NET释放抗原,产生自身抗体,自身抗体进而会存进看远释放。

  除B和T细胞失调外,系统性红斑狼疮(SLE)患者的中性粒细胞在表型和功能上表现出异常,如C1q/calriticulin和CD91介导的凋亡途径未能清除吞噬细胞缺陷,增加聚集异常氧化活性,增加循环低密度粒细胞(LDGS)数量。

  SLE涉及中性粒细胞凋亡增加,吞噬细胞功能丧失。系统性红斑狼疮中性粒细胞耗竭,导致体内自身免疫B细胞和自然杀伤细胞自发激活。

  循环免疫复合物(ICs)对浆细胞样树突状DC(PDCs)的慢性激活,及I型IFNs的后续分泌被认为是SLE自身免疫性的初始触发因素。

  免疫细胞包括髓系细胞,激活含有核糖核蛋白(RNP)-ICs,这需要激活TLR和FC受体(FCRs)。包括TLR 2、4、5、7、8和9在内的TLRs与SLE的发病有关。人中性粒细胞亚群表达TLR家族TLR 3除外的所有成员,允许他们在识别内源性或外源性配体后启动免疫应答。

  系统性红斑狼疮的发病机制还包括释放high mobility group box 1 protein,该蛋白通过糖基化终末产物的受体结合DNA和抗DNA自身抗体,可能促进中性粒细胞的聚集,导致抗DNA自身抗体所致狼疮肾炎的肾脏损害。

  LDGS产生的NET富含氧化的线粒体DNA,线粒体ROS,可在体外和在SLE受试者体内产生促进RNP-ICS激活。SLE病人体内释放的NET可以促进内皮细胞凋亡,功能丧失,引起一氧化氮释放障碍,进而引起不可逆的心脏损伤,动脉粥样硬化和血栓等。

  抗中性粒细胞胞浆自身抗体(ANCA)相关血管炎(AAVS)的特征在于:一种小血管的坏死性炎症,包括三个临床表现:(1)显微多血管炎,(2)具有多血管炎的肉芽肿(以前称为韦格纳肉芽肿)和(3)嗜酸性肉芽肿多发性血管炎(EGPA)(以前称为ChurgStrauss综合征)。血管病变根据受影响血管的大小、其定位和所涉及的致病机制而不同。中性粒细胞酶MPO和PR3是ANCAs识别的主要自身抗原。

  类风湿关节炎的特点是先天和适应性免疫反应失调,炎症细胞因子(包括IL-1,6,17,TNF-α,GM-CSF)的产生增加,对自身抗原的耐受性有缺陷,尤其是瓜氨酸肽。

  风湿关节炎患者循环中性粒细胞具有活化表型,凋亡调节异常,转录因子激活,增强趋化和吞噬能力,FcR上调,免疫复合体诱导产生ROS。

  此外,滑膜中性粒细胞释放胶原降解蛋白酶、细胞毒性ROS、细胞因子和趋化因子、ICs释放颗粒并将ROS释放到其上。活化的嗜中性粒细胞粘附于滑膜组织ICs,在关节表面直接脱颗粒,来自类风湿性关节炎患者的滑液含有高水平NE、PR3、CTSG以及中性粒细胞MMP-8和MMP-9、脂钙素,和明胶酶。

  NET和NETosis参与风湿性关节炎病理过程。来自于RA病人中性粒细胞产生更多NET和ROS。类风湿关节炎患者关节内存在胞外瓜氨酸自身抗原,其主要来自增多的NET,可引起患者滑膜成纤维细胞的炎症反应,释放促炎细胞因子、粘附分子和趋化因子。

  在此疾病中,约87%的病人可以检查到La/SSB 复合体的自身抗体 (anti-SSB antibodies)。La/SSB在人中性粒细胞表膜和核表达,抗SSB抗体伴随增加,增加IL-8产生和嗜中性粒细胞凋亡,细胞死亡后释放LA/SSB。

  中性粒细胞在原发性Sjo¨ gren综合征发病机制中可能起作用,包括(1)中性粒细胞被激活,(2)三分之一的病例观察到中性粒细胞减少,并与抗SSB抗体密切相关;(3)La/SSB在唇唾液腺等发炎组织中的表达可能上调。

  系统性硬化症依赖中性粒细胞,产生IL-6,诱导ECs的活化及凋亡。中性粒细胞与激活的内皮细胞的结合可能导致局部产生ROS,维持内皮功能障碍,并促进系统性硬化症的纤维化。

  抗磷脂抗体综合征患者含有磷脂及表面蛋白质自身抗体。抗磷脂和抗β2-糖蛋白I(β2GPI)抗体,可促进通过激活ECs、香港马会最快开奖直播血小板和单核细胞形成血栓形成。而NET可以激活凝血级联,是静脉和动脉血栓的重要组成部分。

  早期多发性肌炎和皮肌炎患者在肌肉组织标本中有较高的LL-37表达,分布在中性粒细胞上。LL-37肌肉表达与血清肌酸磷酸激酶水平相关,表明在刺激时,LL-37阳性的中性粒细胞可能引发炎症,随后导致肌纤维坏死。

  NET在SLE和其他自身免疫性疾病中是一个有意义的靶点。可以基于发病机理开发药物。


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